Marcus Antonius bereitete nun den schon länger geplanten Feldzug gegen die Parther vor, welcher im Jahre 36 v. Chr. erfolglos und sehr verlustreich endete. Sein Verhältnis mit der ägyptischen Königin Kleopatra war für seine Ehefrau ein Schlag ins Gesicht. Damit verfeindeten sich er und sein einstiger Widersacher Octavian, der ja der Bruder der Betrogenen war, wieder. Im Jahre 33 v. Chr. brach der Konflikt zwischen den beiden dann wieder vollkommen aus, da Marcus Antonius seine Noch-Ehefrau Octavia verstieß. 32 v. Chr. erfolgte die offizielle Scheidung der beiden. In seinem Testament erklärte Marcus Antonius seine beiden Söhne mit Kleopatra zu seinen Haupterben. Das machte Octavian öffentlich, um sein Annahen in Rom zu schädigen. Daraufhin erklärte der römische Senat Kleopatra offiziell den Krieg. Damit war auch Marcus Antonius, der natürlich an der Seite von Kleopatra kämpfte, ein Feindbild. 31 v.Chr. mussten Marcus Antonius und Kleopatra gegen sie Seeflotte Octavians eine bittere Niederlage bei Actium hinnehmen. Marcus Antonius musste nach Alexandria fliehen. Die Truppen Octavians nahmen die Verfolgung auf und belagerten schließlich die Stadt. Am 01. August des Jahres 30 v. Chr. begann Marcus Antonius, der seine Ergreifung hätte nicht mehr verhindern können, Selbstmord. Er stürzte sich nach der fälschlichen Nachricht, dass Kleopatra bereits tot sei, in sein Schwert. Angeblich soll er wenig später in den Armen seiner Geliebten, die er doch noch einmal lebend sehen durfte, gestorben sein. Kleopatra soll ihm daraufhin in den Tod gefolgt sein. So wurde es zumindest vom damaligen griechischen Schriftsteller Plutarch niedergeschrieben.